Aufbau und Test eines Roboters

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 11440 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Robotersysteme ermöglichen eine relativ einfache Mensch-Roboter-Interaktion für Nicht-Roboter-Experten und bieten die Flexibilität, verschiedene Prozesse zu implementieren. Dabei konnten kürzere Prozesszeiten sowie eine gesteigerte Produkt- und Prozessqualität erreicht werden. Roboter verkürzen zeitraubende Prozesse, übernehmen ergonomisch ungünstige Aufgaben und arbeiten jederzeit effizient. Darüber hinaus ist eine flexible Produktion unter Beibehaltung oder sogar Erhöhung der Sicherheit möglich. Diese Studie beschreibt die erfolgreiche Entwicklung einer zweiarmigen, roboterbasierten modularen Infrastruktur und die Etablierung eines automatisierten Prozesses zur reproduzierbaren Herstellung von Nanopartikeln. Als Proof of Concept wurde ein manuelles Syntheseprotokoll für die Herstellung von Silica-Nanopartikeln mit einem Durchmesser von etwa 200 nm als Bausteine für photonische Kristalle in einen vollautomatischen Prozess übersetzt. Alle Geräte und Komponenten des automatisierten Systems wurden entsprechend den Syntheseanforderungen optimiert und angepasst. Um den Nutzen der automatisierten Nanopartikelproduktion zu demonstrieren, wurden manuelle (Synthese durch Labortechniker) und automatisierte Synthesen verglichen. Hierzu wurden verschiedene Verarbeitungsparameter (Zeitpunkt des Synthesevorgangs, Genauigkeit der Dosierung etc.) und die Eigenschaften der hergestellten Nanopartikel verglichen. Wir zeigen, dass der Einsatz des Roboters nicht nur die Synthesegenauigkeit und Reproduzierbarkeit steigerte, sondern auch den Personalaufwand und die Personalkosten um bis zu 75 % reduzierte.

Prozessautomatisierung ist ein Trend im 21. Jahrhundert. Wesentliche Treiber hierfür sind zunehmender Kostendruck, hohe Personalkosten und Laborausstattung (Stichwort: „Freisetzung von Personalkapazitäten“), die Beschleunigung von Arbeitsabläufen und die daraus resultierende schnellere Bearbeitung von Analysen, besseres Qualitätsmanagement, hohe regulatorische Anforderungen auch in der Fertigung sowie eine breitere Verfügbarkeit von Produktionstechnologien für den Endverbraucher. Auf diese Weise kann die Automatisierung zusätzlich dazu beitragen, dem Fachkräftemangel entgegenzuwirken, der in den letzten Jahren insbesondere in Europa zugenommen hat1. Es gibt verschiedene Stufen der Automatisierung2. Auf der niedrigsten Automatisierungsstufe übernimmt das Laborpersonal sämtliche Arbeitsschritte. Die Vorteile liegen in einem hohen Maß an Flexibilität und den kognitiven Fähigkeiten des Menschen, komplexe und abwechslungsreiche Tätigkeiten zu ermöglichen. Der höchste Automatisierungsgrad ist ein vollständig automatisierter Prozess. Die Entwicklung eines solchen Verfahrens ist mit hohen Investitionskosten verbunden und daher nur bei extrem hohem Durchsatz wirtschaftlich sinnvoll. Dies erfordert einen absolut stabilen, abgesicherten, variantenarmen Produktionsprozess mit hohem Aufwand an Betrieb, Wartung und Fehlerbehebung. Zwischen der manuellen Ausführung und der Vollautomatisierung, bei der nur bestimmte Teilprozesse automatisiert werden, liegen verschiedene Stufen der Teilautomatisierung.

Wenn man den Fokus auf Nanopartikel (NPs) legt, kann man davon ausgehen, dass sich die Kontrolle und Reproduzierbarkeit von NP-Synthesen in den letzten Jahren durch den Einsatz teilweiser Automatisierung wie unterschiedlich konzipierter Reaktoren (z. B. Batch-Reaktoren oder Liquid-Handling-Geräte)2 verbessert hat. 3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13. Insbesondere mikrofluidische Lösungen haben sich etabliert, z. B. für die Herstellung von NPs auf Gold-, Halbleiter- und Lipidbasis sowie NP-basierten RNA/DNA-Arzneimittelabgabesystemen14,15,16,17,18. Auch in NP-Synthesen kommen teilautomatisierte Arbeitsplätze zum Einsatz, wie sie aus der pharmazeutischen Produktion bekannt sind. Die Hauptanwendung solcher Systeme ist jedoch ein Hochdurchsatzscreening, bei dem mehrere Parameter oder Substanzen in kurzer Zeit variiert und getestet werden können19. Hierdurch können optimale Synthesebedingungen ermittelt werden. Darüber hinaus können je nach Anforderungsprofil mehrere NP-Varianten mit den gewünschten Eigenschaften bereitgestellt werden19. Bemerkenswert ist, dass diese Systeme weder die vollautomatische Herstellung von NPs ermöglichen noch einen breiten Anwendungsbereich unterstützen.

NPs sind geeignete Kandidaten für verschiedene kommerzielle und häusliche Anwendungen, darunter Katalyse, Bildgebung, medizinische Anwendungen, energiebasierte Forschung und Umweltanwendungen20. Eine der größten Herausforderungen bei der NP-Synthese besteht darin, einen skalierbaren Herstellungsprozess zu etablieren, der reproduzierbare Produktqualitäten gewährleistet, um den Standardanforderungen gerecht zu werden. Allerdings hängt die NP-Funktionalität von der Größe, Zusammensetzung, Form und Struktur ab. Ein automatisierter Prozess könnte die Skalierbarkeit, Qualität und Vielseitigkeit entwickelter NP-Systeme erhöhen und dadurch die Entwicklung von NP-Anwendungen fördern. Darüber hinaus erfüllt eine kontinuierliche digitale Dokumentation der Prozessparameter und Messergebnisse während der Synthese regulatorische Anforderungen an die Dokumentation. Trotz dieser Vorteile ist die Überführung manueller Synthesen in eine vollautomatisierte Produktion noch nicht gelungen21,22.

In dieser Arbeit präsentieren wir die erfolgreiche Entwicklung einer roboterbasierten Infrastruktur und eines Automatisierungsprozesses für die reproduzierbare Produktion von Silica-NPs. Das System unterstützt eine einfache Integration in eine Laborumgebung und profitiert von der Verwendung von Standard-Laborgeräten. Um eine hohe Flexibilität, Skalierbarkeit und einfache Anpassung an unterschiedliche NP-Produktionsprozesse zu ermöglichen, ist das System modular aufgebaut. Alle Geräte und Komponenten des automatisierten Systems werden so optimiert und zusammengebaut, dass alle erforderlichen Bewegungsabläufe, Geschwindigkeiten, Positionierungs-, Signal- und Messparameter einen ausreichend genauen und reproduzierbaren Produktionsprozess gewährleisten.

Für ein Proof-of-Concept-Modellsystem wurden Silica-NPs ausgewählt, die als Bausteine für photonische Kristalle dienen sollten23,24. Photonische Kristalle stellen eine Klasse funktionaler Materialien dar, bei denen eine gut gestaltete Nanoeigenschaft weniger nachhaltige Ansätze ersetzt, um die gleiche Funktionalität zu erreichen25,26,27,28. Konkret wird durch Nanobausteine eine Strukturfarbe erzeugt, die anfällig für Abbau organische Farbstoffe oder anorganische toxische oder seltene Elemente ersetzen könnte, die andernfalls die gewünschte Farbe ergeben würden29. Bei einem photonischen Kristallansatz „reicht“ im Prinzip einfach die wohlgeordnete Anordnung gleich großer Bausteine und ergibt die Farbe. Voraussetzung ist jedoch, dass die Größenverteilung der Bausteine, also der NPs, aus denen der photonische Kristall besteht, sehr klein ist. Genau aus diesem Grund eignen sich photonische Kristalle gut für diese Studie. Nur wenn das erklärte Ziel der exakten Kontrolle der Parameter und damit des Produktergebnisses, also hier einer exakten NP-Größe, erreicht wird, wird die endgültige Funktionalität erreicht. Mit anderen Worten: Wenn keine exakte NP-Größe erzeugt werden kann, erhält man keine Strukturfarbe.

Es stand ein bereits etabliertes Protokoll für die manuelle Synthese von Silica-NPs zur Verfügung, das eine Partikelgröße von 200 nm Durchmesser ergab. Die Reproduzierbarkeit der automatisierten NP-Synthese wurde mit manuellen Synthesen verglichen, die von Labortechnikern durchgeführt wurden. Zu diesem Zweck wurden verschiedene Verarbeitungsparameter (Zeitpunkt des Synthesevorgangs, Genauigkeit der Dosierung usw.) und Eigenschaften der hergestellten NPs, z. B. Größe oder Polydispersität, verglichen.

Zunächst wurde der manuelle Silica-NP-Syntheseprozess anhand der verfügbaren Standardarbeitsanweisungen (SOP) sowie Foto- und Videodokumentation analysiert. Eine beispielhafte Dokumentation der Syntheseschritte finden Sie in den Ergänzenden Materialien (Abb. S1–S8). Abbildung 1 zeigt den resultierenden Arbeitsablauf für das automatisierte Syntheseverfahren. Entsprechend dem manuellen Prozess umfasst die automatisierte Synthese die folgenden allgemeinen Schritte: Dosierung der Edukte, Mischen, Erhitzen, Reinigung der vorbereiteten Partikel und Lagerung. Nach der Dosierung von Ethanol, Wasser und wässrigem Ammoniak erfolgt das Mischen durch magnetisches Rühren und anschließendes Erhitzen. Anschließend wird den Lösungsmitteln Tetraethylorthosilicat (TEOS) zugesetzt und die Mischung 2 h bei 69 °C gerührt. Jeder Syntheseschritt wurde bewertet und die erforderlichen Prozessparameter abgeleitet. Mögliche Fehlerquellen und Toleranzen beim Einwiegen von Feststoffen, der Dosierung von Flüssigkeiten, den Temperaturbereichen und der Dauer der einzelnen Schritte wurden identifiziert und spezifiziert. In einer Sensitivitätsanalyse wurden die individuellen Auswirkungen jeder möglichen Abweichung abgeleitet, um Toleranzen zu identifizieren, die eine ordnungsgemäße NP-Synthese gewährleisten. Für die Umsetzung in einen automatisierten Prozess mussten einige Syntheseschritte modifiziert werden, z. B. Auswahl der Synthesegefäße, Vorbereitung der Ausgangsstoffe, Dosierung der Lösungsmittel, Dauer der Synthese. Um das Aufheizen des Heizblocks innerhalb der Roboterinfrastruktur zu beschleunigen, wurde die Temperatur des Heizrührers während des Vorheizens 30 Minuten lang auf 80 °C eingestellt (Abb. 1, Schritt 3). Bei der manuellen Synthese wird das NP-Wachstum bei 60 °C durchgeführt. Um während der automatisierten Produktion die erforderliche Temperatur im Inneren der Glasflasche zu erreichen, wurde die Temperatur des Heizrührers während des NP-Wachstumsschritts auf 69 °C eingestellt (Abb. 1, Schritt 4 und 5). Ähnlich wie beim manuellen Verfahren wurden die NPs durch Zentrifugieren gereinigt und viermal mit entionisiertem Wasser gewaschen (Abb. 1, Schritte 6–9).

Diagramm des Arbeitsablaufs für die automatisierte Synthese der Silica-NPs. Vor Beginn der Synthese werden Verbrauchs- und Materialien wie Tetraethylorthosilikat (TEOS), Wasser oder Ethanol in die Roboterplattform eingebracht. Der abgeleitete Arbeitsablauf umfasst alle Prozessschritte, die für eine vollständige Synthese von Silica-NPs erforderlich sind, und stellt eine Übersetzung der Standardarbeitsanweisungen (SOP) in spezifische Schritte dar, die einen Input (Informationen und Material) in einen Output verarbeiten, der den Input für eine Folge darstellt Prozessstufe. Neben den Prozessschritten und erforderlichen Parametern werden auch Hauptkomponenten dargestellt.

Nach der Beschreibung des allgemeinen Arbeitsablaufs und dessen Bewertung wurde der Prozess weiter in kleinste Funktionsschritte, z. B. das Öffnen eines Behälters oder das Pipettieren einer Flüssigkeit, zerlegt und eine Roboterzelle entworfen. Das Gehäuse dieser Roboterzelle (Abb. 2A und Abb. S9) besteht aus Standard-Aluminiumprofilen und transparenten Polycarbonatplattenmaterialien. Im Inneren der Zelle wurden ein Doppelarmroboter (Abb. 2B), eine Liquid-Handling-Einheit (Abb. 2C), ein Entkappungsgerät, ein Vortex- und Ultraschallgerät sowie eine Zentrifuge (Abb. 2D) installiert.

Roboterbasierte Anlage zur automatisierten Herstellung von NPs und Hauptkomponenten. (A) Computer Aided Design (CAD)-Modell, das den Einbau des Doppelarmroboters in einem maßgeschneiderten Gehäuse aus Aluminiumprofilen zeigt. Das Gehäuse ist geschlossen und über spezielle Öffnungen zugänglich, die die Wartung und Materialversorgung erleichtern. Über eine Mensch-Maschine-Schnittstelle kann der Benutzer das System steuern. (B) Der Doppelarmroboter kann mit (C) einer Liquid-Handling-Station und (D) einer automatisierten Zentrifuge interagieren.

Der Roboter ist mit zwei linearen Elektrogreifern ausgestattet. Die Greifer verfügen über eine Kraftregelung, die es ermöglicht, den Anpressdruck zu kontrollieren und ein sicheres Greifen zu gewährleisten. Dabei kann der Roboter alle Werkzeuge und Materialien während der Synthese handhaben und dient hauptsächlich als Verbindungsglied zwischen den Einheiten innerhalb der Roboterzelle. Positionen des Roboters und Bewegungen wurden in Jobs programmiert, die von einer speicherprogrammierbaren Steuerung (SPS) aufgerufen werden können. Die Liquid-Handling-Einheit ermöglicht die Dosierung von Volumina von 1 mL bis zum Volumen, das dem gesamten Lagertank entspricht. Für kleine Volumina zwischen 1 μL und 50 ml ist eine automatisierte Mehrstufenpipette erhältlich. In diesem Fall wird ein 25 mL PD-Tip (Precision Dispenser Tip) eingesetzt. Ebenso wie die Dosiereinheit erhält die Pipette Befehle über eine RS232-Schnittstelle von der SPS. Um Lösungen entsprechend den Anforderungen für Prozessschritt 9 (Abb. 1, Schritt 9) zu reinigen, werden eine spezielle Zentrifuge für automatisierte Prozesse (Abb. 2D, Einschub) und ein Ultraschallbad (Abb. 2D) installiert, in das Zentrifugenröhrchen eingeführt werden können der Roboter. Der Roboter verwendet ein maßgeschneidertes Gestell, in dem bis zu sechs Zentrifugenröhrchen platziert werden können.

Eine externe Mensch-Maschine-Schnittstelle (HMI) ermöglicht den Zugriff auf die Plattform und die Überwachung des Synthesefortschritts oder die Eingabe von Prozessparametern. Auf der Hauptseite der grafischen Benutzeroberfläche werden alle Einheiten der Roboterzelle angezeigt (Abb. 3A). Über die Touchscreen-Funktion kann ein Benutzer auf das Gerät zugreifen und den Zustand des Geräts überwachen. Darüber hinaus werden Prozessparameter angezeigt und können eingegeben werden. Diese Parameter werden an die SPS weitergeleitet, die die Hauptsteuereinheit im System darstellt (Abb. 3B). Die SPS verfügt über mehrere Kommunikationsprotokolle und ermöglicht dadurch die Verbindung aller Komponenten im Gerät. Innerhalb der SPS ist der Arbeitsablauf für die Synthese von Silica-NPs (Abb. 1) in Form einer Schrittfolge implementiert. Basierend auf dieser Schrittfolge startet und stoppt die SPS die Funktionsgeräte und ruft den Roboter dazu auf, Materialien innerhalb der Zelle zu transportieren.

Systemarchitektur. (A) Die Mensch-Maschine-Schnittstelle ist als Touchscreen implementiert und ermöglicht den Zugriff auf die Hauptkomponenten des Systems über eine grafische Benutzeroberfläche. Die Schnittstelle ermöglicht das Einstellen der Parameter einer Synthese, das Starten des Systems und die Visualisierung von Parametern auf System- und Geräteebene: (I) Station für Gefäße mit Drehgewinde, (II) 2-Arm-Robotermanipulator MOTOMAN CSDA10F, (III) Zentrifuge , (IV) Mehrstufenpipette, (V) Präzisionswaage, (VI) Heizrührer, (VII) Dosierstation für flüssige Medien, (VIII) Ultraschallgerät, (IX) Vortexer. (B) Diese Komponenten kommunizieren über verschiedene Busse und verwenden unterschiedliche Kommunikationsprotokolle. Die zentrale Komponente, die die Peripheriegeräte anweist, ist eine SPS.

Die NP-Synthese reagiert sehr empfindlich auf Abweichungen zwischen einem erforderlichen Volumen eines Reaktanten und dem tatsächlich verwendeten Volumen. Somit wurde die Genauigkeit der Dosiereinheit beurteilt. Unter Berücksichtigung der relevanten Volumenbereiche von 1–50 g für Wasser und Ethanol sowie 1–20 g für die wässrige Ammoniaklösung wurden Flüssigkeiten mindestens genauso genau dosiert wie im manuellen Prozess. Um die Anfangsgenauigkeit zu verbessern, wurde eine Kennlinie erstellt und die Abweichung zwischen Soll- und Istvolumen durch Umkehrung der Kennlinie verringert. Dabei wurde das tatsächlich abgegebene Volumen mit einem angepassten Sollwert verknüpft. Dadurch wurden relativ geringe Abweichungen für Wasser, Ethanol und wässrige Ammoniaklösung erreicht (Abb. 4A–C). Darüber hinaus wurde die automatisierte Dosierung mit der Dosiergenauigkeit im manuellen Prozess verglichen. Entsprechend den Synthesebedingungen dosierten drei verschiedene Personen (Labortechniker) 50 ml Wasser, 50 ml Ethanol und 10 g einer wässrigen Ammoniaklösung (Abb. 4D–F). Das Dosierungsexperiment wurde für jede Flüssigkeit in dreifacher Ausführung durchgeführt. Die Abweichung für einen gewählten Sollwert war bei der automatisierten Synthese geringer als bei der manuellen Synthese. Der Vergleich der manuellen Leistung und der Leistung mit dem Robotersystem zeigt deutliche Unterschiede. Die Abweichung zwischen einzelnen manuellen Synthesen hängt stark vom Menschen ab, der den Prozess durchführt.

Vergleich der Genauigkeit beim Liquid Handling verschiedener Lösungsmittel. (A–C) Automatische und (D–F) manuelle Dosierung. Mensch 1–3 repräsentieren drei verschiedene Labortechniker mit unterschiedlicher Laborerfahrung.

Sowohl der Roboter als auch die Labortechniker haben aufgrund der höheren Flüchtigkeit dieser Flüssigkeit größere Schwierigkeiten bei der Dosierung von Ammonium. Um das Problem mit flüchtigen Komponenten zu überwinden, sollte eine weitere Prozesslösung entwickelt werden, z. B. ein geschlossenes Reaktionsgefäßsystem.

Um den Vorteil der Automatisierung zu demonstrieren, wurde die NP-Herstellung von einem Roboter und drei verschiedenen Labortechnikern mit unterschiedlicher Laborerfahrung durchgeführt, und in jedem einzelnen Fall wurden die Synthesen dreimal wiederholt. Abbildung 5A zeigt beispielhaft das REM-Bild der automatisiert synthetisierten NPs. Die erhaltenen NPs erschienen in Kugelform. Der mittlere NP-Durchmesser wurde mit 206,7 ± 12,0 nm bei einem Polydispersitätsindex (PDI) von 5,8 % bestimmt. Diese Daten wurden durch manuelles Messen der Partikelgrößen von 100 Partikeln in den Bildern der Rasterelektronenmikroskopie (REM) ermittelt.

Charakterisierung manuell und automatisiert hergestellter Silica-NPs. (A) SEM-Bild von robotersynthetisierten NPs. (B) Vergleich der Größenverteilungen, die durch dynamische Lichtstreuungsmessungen an dispergierten Nanopartikeln erhalten wurden, die entweder manuell oder mit dem Roboter hergestellt wurden. (C) Durchschnittlicher hydrodynamischer NP-Durchmesser und Abweichung einzelner Experimente.

Der durch dynamische Lichtstreuung (DLS) gemessene hydrodynamische Durchmesser zeigte für alle Synthesen, sowohl manuell als auch automatisiert, eine Gauß-ähnliche Verteilung. Die manuelle Synthese, die von drei verschiedenen Laboranten durchgeführt wurde (jede Person drei Wiederholungen), ergab, dass es bei einem Experimentator, z. B. Experimentator 1, zu Abweichungen zwischen verschiedenen Chargen kommen kann (Abb. 5B). Aufgrund präzise gesteuerter automatisierter Prozessschritte wie der Dosierung von Flüssigkeiten oder der Einhaltung der aktuellen Zeitvorgaben und Temperaturen wurden geringe Abweichungen zwischen synthetisierten Partikeln und zwischen verschiedenen NP-Chargen gemessen. Darüber hinaus variierten die Mittelwerte der gemessenen Durchmesserverteilung zwischen den einzelnen Laboranten, wohingegen die Mittelwerte für die automatisierte Synthese konsistent waren. Der Vergleich der gemessenen Mittelwerte jedes Experiments bestätigte den Befund aus der NP-Größenverteilung (Abb. 5C). Alle drei NP-Chargen aus der automatisierten Produktion weisen eine monodisperse Größenverteilung auf, die nach dem Trocknen der NP-Suspension zu einer gleichmäßigen blauen Farbe führt (Abb. S10). Wenn die primären NPs jedoch polydispers sind, ist keine Selbstorganisation möglich und daher ist keine Färbung erkennbar. Dieser Effekt ist nur aufgrund der Reproduzierbarkeit der NP-Eigenschaften möglich.

Um den wirtschaftlichen Aspekt der Syntheseautomatisierung zu beurteilen, wurden der Zeit- und Kostenaufwand für die manuelle und automatisierte Synthese ermittelt. Abbildung 6 zeigt den Vergleich der Zeit, die Labortechniker für manuelle und automatisierte Synthesen aufwenden, sowie die Gesamtsynthesezeit (vom Beginn des Prozesses bis zum Erhalt des Endprodukts).

Zeitbedarf für eine Silica-NP-Synthese, automatisierte Synthesen und die gesamte Synthesezeit (vom Beginn des Prozesses bis zum Erhalt des Endprodukts).

Beim manuellen Verfahren umfasst die Gesamtzeit den Zeitaufwand der Labortechniker für die Laborarbeit und den Zeitaufwand für die Probenvorbereitung bei Laborgeräten ohne menschliches Zutun (Zentrifugieren, Rühren, Ultraschall-Redispersion). Die absolute Personalzeit während des manuellen Prozesses liegt je nach Qualifikation und Laborerfahrung des Mitarbeiters im Bereich zwischen 34 und 66 Minuten. Die Zeit der automatisierten Totalsynthese umfasst die Zeit, die ein Mitarbeiter für die Vorbereitung der Roboteranlage (Befüllen der Vorratsbehälter, Einstellen der Edukte etc.) benötigt, sowie die Arbeitszeit des Roboters und aller Infrastrukturgeräte während des Arbeitsablaufs. Die Gesamtzeit der automatisierten Synthese beträgt ca. 80 Minuten länger als die manuelle Synthese. Der Grund dafür ist, dass der Roboter und die daran angeschlossenen Geräte eine gewisse Vorlaufzeit benötigen. Im Gegensatz dazu beträgt der Zeitaufwand des Menschen ca. 44 % kürzer. Die durchschnittliche Zeit, die ein Mitarbeiter während der automatisierten Synthese verbringt, beträgt etwa 22 Minuten. Die längste Zeit, die ein Mitarbeiter benötigt, beträgt maximal 30 Minuten. Es wird für die Herstellung von Stammlösungen und die Neubefüllung der Anlage benötigt, die nach unseren ersten Schätzungen in der Regel nur 1–2 Mal im Monat stattfindet. Sobald die Anlage gefüllt ist, kann direkt nach der Kalibrierung mit der Synthese begonnen werden. Dies dauert in der Regel max. 15 Minuten. Die Personalkosten beziehen sich in der Regel auf den Zeitaufwand. Mit der Reduzierung des Personalaufwands können die Personalkosten pro Synthese um 75 % gesenkt werden, vorausgesetzt, dass die Synthesekosten aus dem Zeitaufwand des Personals für einen Syntheseprozess entstehen. Zu beachten ist, dass die automatisierten Systeme einen 24/7-Betrieb ermöglichen und mithilfe eines ausgefeilten Planungsmoduls der Durchsatz erhöht werden kann. Darüber hinaus deckt das System viele Prozessschritte ab, die auch bei verschiedenen NP-Synthesen erforderlich sind. Dadurch ist eine Anpassung an andere NP-Anwendungen möglich.

Es wurde eine zweiarmige, roboterbasierte Infrastruktur für die reproduzierbare Produktion von NPs entwickelt. Die roboterbasierte Anlage ist modular aufgebaut und umfasst eine Standard-Laborausrüstung. Wir haben gezeigt, dass Doppelarmroboter eine flexible Lösung bieten können, kombiniert mit allen Vorteilen der Automatisierung, wie z. B. extremer Wiederholgenauigkeit und Programmierbarkeit verschiedener komplexer Prozessschritte. Um die Machbarkeit zu demonstrieren, wurde ein automatisiertes Verfahren zur Synthese monodisperser Silica-NPs etabliert. Alle Geräte und Komponenten des automatisierten Systems wurden entsprechend den Synthesebedingungen optimiert und angepasst. Die resultierende roboterbasierte Anlage eignet sich für alle nasschemischen Synthesen mit Schritten wie Mischen, Zentrifugieren und Ultraschall. Je nach Synthese besteht die Möglichkeit, diese Anlageninfrastruktur mit verschiedenen Zusatzmodulen (beheizter Reaktor, Mikrofluidik, Partikelgrößenanalysator etc.) zu erweitern, um die Prozessflexibilität zu erhöhen.

Um den Nutzen der automatisierten NP-Produktion zu demonstrieren, wurden manuelle und automatisierte Synthesen verglichen. Zu diesem Zweck wurden verschiedene Verarbeitungsparameter (Zeitpunkt des Synthesevorgangs, Genauigkeit der Dosierung usw.) und Eigenschaften der hergestellten NPs, z. B. Größe oder Polydispersität, verglichen. Wir haben gezeigt, dass der Einsatz des Roboters nicht nur die Synthesegenauigkeit und Reproduzierbarkeit erhöht, sondern auch die Personalkosten senkt. Die Vorteile der automatisierten Synthese zeigen sich besonders deutlich im Vergleich zu Synthesen, die manuell von verschiedenen Personen durchgeführt werden. Der Vergleich zeigt, dass die Reproduzierbarkeit der nach der Synthese erhaltenen NPs (NP-Größe und Größenverteilung) stark von der Qualifikation des Bedieners abhängt. Dadurch kommt es zu Abweichungen im erhaltenen Produkt, da im Laboralltag Synthesen je nach Verfügbarkeit von unterschiedlichen Personen durchgeführt werden können.

In der vorliegenden Studie verwendeten die menschlichen Techniker dieselben Instrumente wie der Roboter. Der daraus resultierende Unterschied in der NP-Größe und Größenverteilung ist daher hauptsächlich auf Schwankungen im Timing und in der Geschwindigkeit der Betriebsschritte zurückzuführen, beispielsweise im Timing und in der Geschwindigkeit der TEOS-Zugabe. Da der Roboter diese Addition immer auf die gleiche Weise durchführt, sind die resultierenden NPs recht ähnlich. Im Gegensatz dazu sind menschliche Bediener manchmal etwas schneller oder langsamer, oder es landet mehr Flüssigkeit an der Wand des Reaktionsgefäßes. All diese kleinen Änderungen können sich auf die resultierende Größe der NPs sowie auf deren Größenverteilung auswirken, da der Keimbildungsprozess einer der kritischsten und entscheidendsten Schritte in dieser Modellsynthese ist – ein Problem, das eindeutig auf die meisten NP-Synthesen im Allgemeinen zutrifft.

Aufgrund ihrer Konstruktion entsprechen Doppelarmroboter weitgehend der menschlichen Kinematik. Solche Roboter setzen Protokolle und Arbeitsschritte nach manuellen Prozessen um, können mit allen gängigen Laborgeräten umgehen und können so mit minimalem Aufwand in unterschiedliche Produktionsprozesse (Festinstallation oder mobil) integriert werden30,31,32. Die umliegende Infrastruktur kann entsprechend den Prozessanforderungen und dem verfügbaren Platz flexibel gestaltet werden33. Dies bedeutet, dass die Automatisierung platzsparend und ohne die Notwendigkeit des Baus neuer Labore und der Investition in teure Anlagentechnik durchgeführt werden kann. Darüber hinaus beschleunigt es Arbeitsabläufe und die daraus resultierende Analyseverarbeitung und ermöglicht ein besseres Qualitätsmanagement im Hinblick auf hohe regulatorische Anforderungen in der Produktion („Good Manufacturing Practice“ (GMP)-Produktion). Der Sicherheitskäfig, der das automatisierte Labor umgibt, erhöht den Arbeitsschutz vor Chemikalien Die Herausforderung besteht darin, eine flexible und benutzerfreundliche Steuerung bei der Roboterintegration bereitzustellen. Idealerweise sollte das Laborpersonal in der Lage sein, das Robotersystem ohne Programmierkenntnisse zu bedienen.

Die Chemikalien wurden wie gekauft ohne weitere Reinigung verwendet. Die Synthesen von Silica-NPs mit einer Primärpartikelgröße von etwa 200 nm wurden gemäß zuvor veröffentlichten Protokollen34 durchgeführt: 3 g entionisiertes Wasser wurden mit 7,2 g wässriger Ammoniaklösung (25 Gew.-%, Merck, Deutschland) und 47,36 g gemischt Ethanol (99 %, Jäckle-Chemie, Deutschland). Diese Mischung wurde unter kräftigem Rühren auf 60 °C erhitzt, bevor 5,6 g Tetraethylorthosilikat (TEOS, 99 %, Sigma-Aldrich, Deutschland) zugegeben wurden. Nach 2 Stunden Reaktionszeit ließ man die NP-Dispersion auf Raumtemperatur abkühlen. Anschließend wurden die NPs durch Zentrifugation gesammelt und mindestens dreimal mit entionisiertem Wasser (5000 U/min, 8 min) gewaschen. Die Synthesen wurden von drei verschiedenen Labortechnikern durchgeführt und jeweils dreimal wiederholt.

Der manuelle Syntheseprozess zur Herstellung von Silica-NPs (d = 200 nm) wurde ausführlich dokumentiert. Zu diesem Zweck wurden manuelle Prozesse auf Videos und Fotos aufgezeichnet (siehe ergänzende Materialien, Abb. S1–S8). Anschließend wurde der Prozess hinsichtlich seiner Automatisierung evaluiert und in umsetzbare Einzelschritte zerlegt. Darüber hinaus wurde die erforderliche Materialversorgung ermittelt und die Art und Form der für die Automatisierung geeigneten Behälter festgelegt. Die für die Synthese benötigten Stoffe wurden hinsichtlich ihrer Dosiergenauigkeit beurteilt. Auf dieser Basis wurden Konzepte für identifizierte einzelne Prozessschritte entworfen.

Die für die automatisierte Synthese verwendeten Chemikalien und Massenmengen waren identisch mit denen, die im manuellen Prozess verwendet wurden. Zur Automatisierung wurde die manuelle NP-Synthese in drei Hauptschritte unterteilt (Tabelle 1).

Temperatur und Dauer des Aufheizvorgangs wurden so gewählt, dass innerhalb der angegebenen Zeit eine Temperatur von 60 °C im Reaktionsgefäß erreicht wird. Während der TEOS-Zugabe und dem Partikelwachstumsschritt sollte die Temperatur im Reaktionsgefäß konstant bei 60 °C liegen; diese gilt für eine Prozesstemperatur von 69 °C. Analog zum manuellen Syntheseprozess wurden die NPs dreimal zentrifugiert und mit entionisiertem Wasser gewaschen (5000 U/min, 8 min). Auf jeden Zentrifugationsschritt folgte jeweils eine 2-minütige Ultraschallbehandlung, gefolgt von einem Vortex-Schritt.

Basierend auf der Analyse des manuellen Prozesses wurde ein CAD-Modell der Anlage entwickelt (Solidworks), in dem alle Geräte und Aktoren im Arbeitsbereich des Roboters organisiert sind. Daher erfolgte die Auswahl der Geräte hinsichtlich der Bedienbarkeit im Prozess, der Konnektivität durch eine geeignete Kommunikationsschnittstelle und der Automatisierungsfähigkeit. Greifer (Weiss Robotics CRG-Serie) wurden identifiziert und die Finger der Greifer wurden entwickelt, um alle Materialien während des Prozesses zu handhaben. Anschließend wurde das Modell der Roboteranlage in eine Simulationssoftware (MotoSim EG-VRC, Yaskawa) importiert, um die Zugänglichkeit aller Komponenten in der Zelle zu bewerten. Entsprechend dem vorgesehenen Durchsatz wurden die Kapazitäten und die Größe der Magazine und Lager für Feststoffe und Flüssigkeiten berechnet. Im Hinblick auf den tatsächlichen Standort wurden örtliche Gegebenheiten in die Gestaltung der Anlage einbezogen, z. B. Zugänge zum Gebäude, Türen, Durchgänge, Treppen, Aufzüge; Zugänglichkeit von allen Seiten, Strom-/Medienanschlüsse im Raum, Türen, Fenster, Luken für Wartung und Bedienung; Platzierung von Beleuchtung, Status-/Warnleuchten. Darüber hinaus wurde bei der Installationsplanung die Lage von Schaltschränken und Pneumatikeinheiten sowie die Zugänglichkeit elektrischer Haupt-/Notausschalter berücksichtigt.

Für den Aufbau der Anlage wurden leichte, flexible und pulverbeschichtete Aluminiumprofilkonstruktionen ST37 (ITEM) verwendet. Die Profile verfügen über glatte Oberflächen mit der Möglichkeit zum Abdichten und Verschließen von Fugen bei der Installation im Laborbereich. Die Profile ermöglichten die integrierte Führung von Kabeln. Besonderer Wert wurde auf die Industrietauglichkeit gelegt. Um die Roboterzelle zu schließen, wurden Platten aus Polycarbonat (Makrolon) für Fenster und Türen verwendet. Für den Innenausbau kamen Aluminiumbauteile mit geforderten Beschichtungen (Eloxieren, Hartlackieren), V2A/V4A-Edelstahloberflächen, Abläufe, Trocknungseinheiten und POM-Kunststoff in Weiß oder Schwarz für Halterungen, Tabletts, Magazine zum Einsatz.

Zunächst wurde der erforderliche Arbeitsablauf abgeleitet und in einer Schrittfolge (DIN EN 60848) dokumentiert. Durch eine Prozessanalyse konnte ermittelt werden, ob eine speicherprogrammierbare Steuerung oder ein Industrie-PC (IPC mit WinCC + Softwaremodulen) zum Einsatz kommen sollte. Berücksichtigte Kriterien waren Benutzerverwaltung, Audit Trail, LIMS-Anbindung, Datenbank, Metadatenerfassung, Arbeitspläne mit Scheduler. Der Analyse zufolge wurde die Programmierung einer speicherprogrammierbaren Steuerung (SPS, Yaskawa Vipa System 300S+) mithilfe des Totally Integrated Automation Portal (TIA-Portal, Siemens) durchgeführt. Als Funktionseinheiten wurden die identifizierten relevanten Prozessschritte in den Schrittfolgen betrachtet. Für die Unterprogramme wurden Funktionseinheiten in einer Kombination aus Funktionsblockdiagramm, Flussdiagramm und strukturiertem Text programmiert. Peripheriegeräte wie Liquid-Handling-Geräte oder die Zentrifuge wurden über Kommunikationsschnittstellen wie RS232 oder Profibus in das System integriert. Herstellerangaben zu Protokollen ermöglichten die Steuerung der Peripheriegeräte durch die SPS. Zur Visualisierung der Anlage und des Prozesses wurde ein Mensch-Maschine-Interface (TP1200 Comfort, Siemens) installiert. Das Windows Control Center (WinCC) ermöglicht die Fernkonfiguration und Benutzerinteraktion. Im HMI werden Menüs, Befehle und Parameter der Geräte entsprechend den Anforderungen eines bestimmten Bedieners, d. h. Administrator, Benutzer und Dienst, visualisiert.

Nach der Installation der Anlage und der Integration aller Peripheriesysteme wie der Liquid-Handling-Einheit, der Zentrifuge und dem Ultraschall-Wasserbad wurde die Kommunikation und Funktionalität jedes Geräts einzeln getestet. Daher wurden spezifische Geräteparameter wie beispielsweise die Drehzahl der Zentrifuge eingestellt. Nach dem Funktionsnachweis jedes Geräts in der Anlage wurde der gesamte Prozessablauf unter detaillierter Aufsicht durchgeführt und Modifikationen vorgenommen, um die vollautomatische Produktion der NPs zu erreichen. Vor der Dokumentation des Prozesses und der Anlage sowie der Erstellung eines Handbuchs und einer Benutzeranleitung wurden Sicherheitsprüfungen und eine Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (DIN EN 60812) durchgeführt. Um den Durchsatz zu verbessern, wurden Prozessparameter wie Inkubationszeiten optimiert, da der 24/7-Arbeitsmodus der Anlage ein hohes Maß an Freiheit bei der Prozessplanung bietet.

Drei Mitarbeiter (menschliche Labortechniker mit unterschiedlicher Laborerfahrung) führten im Vergleich zum Roboter die Mensch-Roboter-Pipettiergenauigkeitstests durch. Von jeder Testsubstanz (Wasser, Ethanol, wässrige Ammoniaklösung) wurde dreimal eine vorgegebene Masse (Sollwert) in ein Becherglas pipettiert. In der Regel wurde festgelegt, dass der Zielwert nur durch einen Additionsprozess erreicht werden musste. Eine nachträgliche Korrektur, z. B. durch Entfernen überschüssiger Masse, wurde ausgeschlossen. Dieses Vorgehen entspricht dem des Robotersystems. Für jeden Test wurden die genaue Masse und die dafür benötigte Zeit gemessen. Als Zugabezeit wurde die Zeit definiert, die nur für den Zugabevorgang selbst benötigt wird. Das Vorbereiten von Hilfsmitteln (Waage, Becherglas, Pipette) oder das Einrichten des Arbeitsplatzes ist in dieser Zeit nicht enthalten. Analog dazu wurde auch der Zeitaufwand für die Ausrüstung und Inbetriebnahme des Robotersystems nicht berücksichtigt. Als Zielwert wurde für Wasser und Ethanol eine Masse von 60,0 g und für die 25 Gew.-%ige wässrige Ammoniaklösung eine Masse von 10,0 g festgelegt.

Der hydrodynamische Durchmesser der Silica-NPs wurde mit einem ZetaSizer ZS (Malvern Instruments, Vereinigtes Königreich) bestimmt. Die Messungen wurden in einem Dreifachdurchlauf mit mindestens 12 Messungen pro Durchlauf bei 25 °C durchgeführt. Die Partikelgröße der vom Roboter synthetisierten Silica-NPs wurde mit einem Supra 25 SEM (Zeiss, Deutschland) bei 2 kV (Feldemission) bestimmt. Die Proben wurden auf einer Kohlenstoffunterlage auf einem REM-Probenhalter platziert.

Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt. Die aus DLS erhaltenen Partikelgrößenverteilungen von Silica-NPs stellen einen Durchschnitt aus drei Einzelmessungen derselben Charge dar. Die Analyse der DLS-Daten sowie Dosierungsexperimente wurden mit OriginPro 2019 (64-Bit) 9.6.0.172 durchgeführt.

Wir bestätigen, dass alle im Rahmen dieser Studie generierten oder analysierten Daten in diesem veröffentlichten Artikel und seinen ergänzenden Informationsdateien enthalten sind.

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Referenzen herunterladen

Die Autoren danken A. Höppel, N. Sotter, G. Ulm und M. Arndt-Engelbart für die Durchführung der manuellen Synthesen. Wir danken S. Treutlein und A. Seifert für die Aufnahme von Fotos zur Unterstützung der Erstellung eines automatisierten Protokolls. Wir danken K. Selsam für die Aufnahme und Vorbereitung des Videomaterials.

Open-Access-Förderung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL. Diese Arbeit wurde durch die Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) KMU-NetC (Fördernummer 03VNE1049B) gefördert.

Fraunhofer Institute for Silicate Research ISC, Neunerplatz 2, 97082, Würzburg, Germany

Sofia Dembski, Thomas Schwarz, Maximilian Oppmann, Shahbaz Tareq Bandesha, Sarah Wenderoth, Karl Mandel & Jan Hansmann

Abteilung für Tissue Engineering und Regenerative Medizin TERM, Universitätsklinikum Würzburg, Röntgenring 11, 97070, Würzburg, Deutschland

Sofia Dembski

Goldfuß Engineering GmbH, Laboratory Automation, 72336, Balingen, Germany

Jörn Schmidt

Fachbereich Chemie und Pharmazie, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), 91058, Erlangen, Deutschland

Karl Mandel

Fakultät für Elektrotechnik, Hochschule für angewandte Wissenschaften Würzburg-Schweinfurt, 97421, Schweinfurt, Deutschland

Jan Hansmann

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Konzeptualisierung: SD, TS, JH Methodik: MO, STB, SW, JS Untersuchung: MO, STB, SW Visualisierung: MO, STB, SW Finanzierungseinwerbung: SD, JH Projektverwaltung: SD Überwachung: SD, JH, TS, JS Schreiben – Originalentwurf: SD, TS, SW Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung: KM, JH

Korrespondenz mit Sofia Dembski.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Zusatzvideo 1.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Dembski, S., Schwarz, T., Oppmann, M. et al. Aufbau und Erprobung einer roboterbasierten Plattform, um die automatisierte Produktion von Nanopartikeln flexibel und modular zu ermöglichen. Sci Rep 13, 11440 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38535-6

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Eingegangen: 01. April 2023

Angenommen: 10. Juli 2023

Veröffentlicht: 15. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38535-6

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